一、中文标题
利用物理信号在分子层面对细胞功能进行时空控制（Harnessing Physical Signals for Molecular-Layer Spatiotemporal Control of Cellular Functions）
二、发表单位及通讯作者
发表单位：
江南大学食品科学与资源国家重点实验室
江南大学生物工程学院
江南大学生命科学与健康工程学院
通讯作者：
三、科学问题
细胞如何在不同分子层面（离子浓度、核酸、蛋白质）感知、解码并整合多样的物理信号，以产生协调一致的生物学输出？以及如何建立一个统一的、分层的机制框架来理解和比较这些物理调控策略？
四、发表时间
时间：2026年8月6日
链接：https://doi.org/10.1002/adfm.77227
五、摘要
物理信号是细胞微环境的重要组成部分，在塑造细胞活动和功能中起着关键作用。然而，多样化的物理刺激如何在分子水平被感知、解码并整合为连贯的生物学输出仍不清楚，且缺乏一个统一的分层机制框架。本综述从分子层面出发，提出了三种核心的物理介导调控模式：远端调控（通过蛋白质状态变化直接介导）、近端调控（通过核酸水平变化介导）和直接调控（通过离子浓度动态介导）。我们比较了这些模式在感应机制、时空作用范围、放大架构和可逆性方面的差异，并展示了它们如何相互补充，形成一个分层、连续且高度集成的信号网络，使细胞能够响应复杂动态的物理微环境。最后，我们讨论了关键的转化挑战和未来的发展机遇。
图1 多层级框架
六、研究背景
对蛋白质功能和细胞行为进行精确的时空调控是生物物理学、生物工程、生物材料学和合成生物学的核心目标。长期以来，实现这种控制主要依赖于生化信号输入（如使用IPTG诱导基因表达），但外源化学信号的引入常对细胞生长产生负面影响，且缺乏即插即用的灵活性，在精准医学背景下这一缺点尤为突出。因此，亟需开发对细胞无干扰、不依赖外源物质的动态调控策略。
随着力学、生物学、生物工程和生物材料等领域对细胞微环境物理性质（如基质刚度、细胞几何形状、纳米拓扑结构和粘弹性）认识的加深，利用物理信号调控细胞行为的策略日益受到重视。与传统的化学信号相比，物理信号介导的调控具有精度高、时空可调性强和非侵入性等显著优势。近年来，已涌现出多种物理调控策略，在生物合成、靶向癌症治疗、药物递送和基因表达等领域展现出巨大潜力。例如，光驱动系统提高了微生物细胞工厂的合成能力；声学敏感系统被用于控制胰岛素释放或CAR基因表达。更近期，超声触发深部组织原位发光的策略也已被报道。
尽管这些进展表明物理信号在生物制造和精准医学中的巨大潜力，但不同物理模态如何在分子层面进行比较，仍需要一个统一的机制框架。因此，本综述提出了一个三层概念框架，根据物理信息在被转换为生物输出前，其编码和处理的主要分子层，将物理介导的细胞调控分为远端调控（离子浓度）、近端调控（核酸水平）和直接调控（蛋白质状态）。该分类旨在提供一个系统性的视角，以理解不同物理信号如何通过不同的分子机制协同调控细胞功能。
七、研究结果
结果1、离子浓度水平的远端调控
离子浓度动态为物理信号转导提供了一条快速且可放大的途径。物理信号可直接或间接地门控离子通道，产生离子流、膜电位和第二信使信号的变化。
配体门控离子通道 (LGICs)：虽然LGICs通常由化学配体激活，但物理信号可通过改变膜力学、局部离子条件或神经递质释放来间接调控其功能。本综述以谷氨酸受体系统为例，区分了快速响应的离子型谷氨酸受体（iGluRs）和通过GPCR信号进行放大整合的代谢型谷氨酸受体（mGluRs）。工程化策略如MAG光开关、LimGluR和PORTL系统等，已被开发用于实现对iGluRs和mGluRs的光控调节，以获得更高的时空精度。
电压门控离子通道 (VGICs)：VGICs能将局部膜电位变化转化为长距离传播的电信号。根据膜电位变化的产生方式，可将其分为间接调节（如利用小分子Ebio1调节KCNQ通道，或利用光敏毒素肽）和直接调节（如外源电刺激直接使膜去极化）。直接电刺激已被用于设计电基因胰岛素释放系统，通过激活VGICs和NFAT通路来驱动目标基因表达。
机械敏感离子通道：这类通道能直接将膜张力或机械形变转化为跨膜离子流，分为去极化调节和超极化调节两种功能模式。代表性的去极化通道包括MscL、MscS和Piezo1，它们能介导阳离子内流。MscL已被用于设计声控胰岛素释放系统，Piezo1则被用于超声诱导CAR表达。超极化调节的代表是K2P家族（如TREK/TRAAK），其介导K⁺外流。基于此逻辑，人工构建的光控K⁺通道BLINK1实现了对细胞兴奋性的可逆抑制。
多模式门控离子通道：以TRP通道家族为典型，它们能整合配体、温度、机械力乃至电磁或声能等不同的刺激。物理调控策略包括利用磁热效应（MNPs+AMF）激活TRPV1，利用遗传编码的铁蛋白磁性纳米颗粒（FeNPs）在射频场下激活TRPV1，以及利用超声激活特定的TRPA1变体。这些多模式通道体现了物理信号整合的复杂性。
图2 离子通道总览
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图3 机制和应用
图4 依赖性离子通道
图5 输出模式
图6 多模式通道
结果2、核酸水平的近端调控
核酸水平调控能将短暂的物理信号转化为持久的转录、翻译或染色质状态变化。
顺式作用调控：指转录调控因子直接与靶基因启动子或增强子等顺式元件相互作用。策略包括：利用内源性光响应转录因子（如植物中的PIF3）；工程化热激因子（HSF）响应超声引起的局部热效应，结合热激元件（HSE）驱动转录；以及通过磁热释放T7启动子序列来激活无细胞蛋白合成系统。此外，通过调节增强子RNA（eRNA）的活性，也能实现对长距离增强子-启动子通讯的控制。
反式作用调控：依赖可扩散的调控因子，实现对多靶基因的并行控制。反式调控可分为三类：启动子近端抑制（如温度敏感型抑制子cI857的失活，用于构建超声响应细菌）；长程沉默（如利用光遗传学解除RE1沉默转录因子REST对神经元基因的抑制）；以及增强子介导的转录共激活（如机械信号促进YAP/TAZ入核并与TEAD转录因子协同激活基因表达）。
表观遗传修饰：这一层通过调控DNA相关标记、染色质蛋白和DNA可及性来创建更稳定的转录状态。文中主要讨论了两种模式：基于RNA的调控（如RNA温度计通过热致构象变化调控翻译，以及超声响应RNA工具箱通过释放小分子配体来激活核糖开关），以及基于染色质重塑的调控（机械信号通过细胞骨架和LINC复合体传递至细胞核，改变染色质结构和转录程序）。
图7 核酸水平总览
图8 顺式作用调控
图9 反式作用调控
图10 RNA水平调控
结果3、蛋白质水平的直接调控
蛋白质水平调控绕过了转录和翻译延迟，直接作用于功能执行层面，适用于快速、局部和可逆的操作。
蛋白质聚合：物理信号可诱导蛋白质发生均聚或异聚，改变其活性。例如，热刺激诱导HSF三聚化；蓝光诱导光敏蛋白与其伴侣蛋白的异源二聚化；二硫键介导的聚合可调节蛋白酶活性。
蛋白质解聚：作为聚合的互补，解聚可提供更快速、可逆的调控。机制包括：蓝光扰动RsLOV的氢键网络导致二聚体解离；绿光切割CarH的辅因子促进四聚体解聚；超声空化等机械扰动可促进F-肌动蛋白的解聚。
蛋白质构象转换：蛋白质通过内部三维结构的动态重排来响应物理信号。具体模式包括：结构域运动驱动的构象切换（如LOV2-Jα光诱导的Jα螺旋解偶联）；亚基或螺旋重排驱动的切换（如微生物视紫红质的光异构化）；以及无序-有序转变（如丝素蛋白在热或理化刺激下向β-折叠结构的转变）。
蛋白质结构修饰：通过引入响应元件来重新配置构象平衡。肽/化学基团介导的修饰（如将超声响应性弹性蛋白多肽SUP插入GFP以可逆地淬灭其荧光）；以及聚合物支架介导的修饰（如超声使凝血酶装载的核酸多面体支架变形并释放出活性凝血酶）。
图11 蛋白水平调控总览
图12 蛋白组装调控
图13 瞬时刺激调控
图14 蛋白构象调控
图15 结构调控
八、讨论
本文提出的三层框架（离子、核酸、蛋白质）为理解和比较物理信号如何调控细胞功能提供了一个系统性的视角。这三个层次在时间尺度、空间范围和可逆性上各有不同，但共同构成了一个高度集成的信号网络。离子水平策略适合快速、可逆的控制；蛋白质水平策略擅长高时空精度的局部操纵；而核酸水平策略则适用于持久和可编程的细胞状态调控。
文章强调，物理调控的时空分辨率不仅是响应元件的固有属性，更是胞内响应机制与外部刺激递送条件共同决定的系统级结果。从应用转化角度看，不同物理模态（光、声、电、磁）各有其优劣势，没有一种模态是普遍最优的。未来的重点不应仅是开发新的响应元件，更应是系统地整合天然生理功能、工程逻辑和实际应用需求，在闭环设计框架中同步考虑机制、工程和临床可行性，以推动该领域从概念验证走向可重复、可扩展且真正有用的生物医学技术。
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